2003 год. Джоэл работает в строительной компании в Остине, штат Техас, и в одиночку воспитывает дочь Сару. Их жизнь течет размеренным путем, пока однажды, они, и все человечество в целом не сталкиваются со смертельной угрозой. Мир охватывает грибковая эпидемия, которая после попадания в тело человека, превращает его в беспощадного, жаждущего крови зомби. Джоэл вместе с дочерью и братом Томми, пытаются покинуть границы штата и уехать в Мексику, куда по слухам еще не добрался опасный вирус. Пытаясь объехать затор они оказываются в небольшом городке, кишащем инфицированными людьми, и тут же попадают в автомобильную аварию. Герои пытаются убежать и найти безопасное место, однако вскоре происходит непредвиденное: один из солдат, прибывших в город для подавления паники, получает приказ стрелять. Он ранит Джоэля и убивает Сару. Проходит двадцать лет. Вспышка инфекции унесла жизни большей части населения. Цивилизация откатилась в развитии настолько, что каннибализм и перестрелки с луком стали обычным делом. Джоэл, потерявший единственную дочь живет в карантинной зоне на руинах Бостона. Вместе с остальными обычными людьми, он выполняет грязную работу, и в свободное от чистки канализации и сжигания трупов время, занимается контрабандой различных необходимых для жизни предметов быта. Городом управляет федеральное агентство по урегулированию стихийных бедствий, по своей сути являющееся военной диктатурой. Однако не все хотят подчиняться их правилам. Военизированная повстанческая группировка «Цикады» воюют за восстановление демократии и человеческих свобод. Однако их численность в разы уступает правительственной армии, и они раз за разом терпят поражение. Однажды Джоэл вместе с напарницей Тесс соглашается выполнить опасное задание, в обмен за хорошую плату. Их задача – тайно провести девочку-подростка Элли через кордоны военных. Три недели назад она была инфицирована, и за это время с ней не произошло никаких изменений, а значит ее организм имеет устойчивость к вирусу. Ученые работающие на «Цикады» готовы предоставить миру спасительную вакцину, созданную на основе ее антител. Убегая от военных надсмотрщиков, герои входят в зону биологического загрязнения. На этом непростом пути, они неоднократно сталкиваются с массой препятствий, опасностей и противников.